一文读懂 脑瘤的（新）辅助治疗

荷兰流行病学审计深入研究院的 van Zeijl 现阶段对卵巢癌的（新有约）专用患患完成了种系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有余万人死于卵巢癌，其发患率仍大幅度增长，目前 IIa-c 期和 III 期极低血压的 5 年求几率共有 55～80% 和 40～78%，IV 期极低血压的 1 年求几率为 35～62%。对于 I-IIIb 期极低血压，手术仍是患患的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都根本无法更进一步大幅提极低求几率，必须借助专用患患手段。

种系统靶向患患和免疫疗法已被推测必要，深入研究者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可手术卵巢癌的无关 II/III 期流行病学实验，以评估（新有约）专用患患对极低风险卵巢癌的。

专用患患

专用患患的流行病学实验主要集里面在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求几率 ≤ 50% 的 III 期术后的极低血压，大多流行病学实验针对极低风险 II 期极低血压或 IV 期极低血压。患患方式还包括化学疗法、免疫患患、抗病毒、制剂、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 制剂（参见示意图 1）。

示意图 1 卵巢癌种系统患患的发展

1． 化学疗法

尽管化学反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是结核卵巢癌的标准患患方案，里面位求生存为 5.6～11 月末。由于既往深入研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步深入研究。

2． 免疫患患

免疫疗法是通过激活极低血压免疫种系统、增强免疫并不需要的话来对抑制结核病，运用于前景良好。由于卵巢癌是免疫原性最强者的结核病之一，有约数十年该信息技术深入研究广泛， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被同意常用专用患患，2011 年开始免疫需将制剂日益兴起，这些免疫疗法有更极低的化学反应率、更长的无患求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 患患中晚期卵巢癌的效果从未得到推测，FDA 同意 IFNa 常用专用患患是基于 1995 American东部协作组的一项随机对应 飞行测试（RCT），该飞行测试看出极低mg IFNa 能够缩短无复发求生存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对很小（n = 280）且深入研究看出制剂毒性很强。以后的 RCTs 和其他深入研究都未能推测 IFNa 能缩短远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该制剂存在疑问的另一个原因就是其情况严重的毒性作用情况严重降低了极低血压的求生存运动速度。未来深入研究应致力于标记受益于 IFN 患患的亚组成年人，以避免无获益成年人接受不必要的患患。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型极低血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完成或已完毕的极低风险卵巢癌专用患患的 III 期流行病学实验

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b对应辨别性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 毒性精神状态R完毕整整20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹肌肉注射

对应1年极低mg重新组建IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 毒性

精神状态

C

完毕整整

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

检视

3 年伊匹肌肉注射

对应

双盲

终点站

OS, RFS, QoL, 毒性

精神状态

F

完毕整整

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母肌肉注射

对应

1 年极低mg重新组建 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 毒性

精神状态

R

完毕整整

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

检视

1 年帕母肌肉注射

对应

双盲

终点站

OS, RFS

精神状态

R

完毕整整

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹肌肉注射和双盲冗余纳武肌肉注射

对应

1 年纳武肌肉注射和双盲冗余伊匹肌肉注射

终点站

OS, RFS

精神状态

C

完毕整整

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

对应

双盲

终点站

OS, RFS, QoL, 有效性

精神状态

C

完毕整整

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

检视

1 年约其里面心尼或曲美替尼

对应

双盲

终点站

OS, RFS, 有效性

精神状态

C

完毕整整

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-抗病毒，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存患患

2) 制剂

卵巢癌制剂可可借暂时性的特异性以阻止转移。卵巢癌巨噬细胞表约都有的无关上皮巨噬细胞，最单纯的制剂是能还包括所有无关上皮巨噬细胞供上皮巨噬细胞递呈巨噬细胞（APC）标记并可借更好的免疫并不需要的话。晚期上皮巨噬细胞异质性和可借的免疫抑制相对较弱，此时制剂显然更好地持久。

利用自体巨噬细胞归因于的制剂是典型的个体化患患，但制备这些制剂耗时很长，这给同种样制剂的运用于遗留下来了空间。既往流行病学实验看出目前的同种样制剂的欠佳，有些甚至显然有害，而自体制剂前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状巨噬细胞（DC）患患 III/IV 期术后极低血压，6.4 年里面位随访期进行时有 1/3 极低血压无患求生存且超过 50% 的极低血压活过。

3) 抑制 CTLA-4 抑制体

巨噬细胞毒性 T 巨噬细胞无关上皮巨噬细胞 4（CTLA-4）是免疫需将复合物制剂，CTLA-4 融合 APC 能抑制 T 巨噬细胞功能，进而削弱极低血压自身的特异性。伊匹肌肉注射可以绕过 CTLA-4 作用，促进 T 巨噬细胞酪氨酸和转化。流行病学医师并不需要警觉伊匹肌肉注射的副作用，最常见的副作用还包括腹泻、肝硬化、内分泌种系统副化学反应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度失眠。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 外看出伊匹肌肉注射相当大大幅提极低 III-IV 期极低血压里面位 OS，28.5% 的极低血压哮喘得到了控制。因此北美药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹肌肉注射常用 III 和 IV 期不宜手术卵巢癌极低血压的患患。目前有数项流行病学实验仍在完成，以深入研究不同mg伊匹肌肉注射针对不同已确定极低血压的。

4) 抑制 PD-1 抑制体

程序性致死蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 有约似于，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共抑制复合物。出现异常有组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后能够抑制所致的免疫并不需要的话，维持免疫耐受。卵巢癌巨噬细胞表约 PD-L1 能够抑制 T 巨噬细胞酪氨酸和转化，抑制 PD-1 抑制体能够绕过这一作用。

相较伊匹肌肉注射，抑制 PD-1 抑制体的副作用较极多发生但毒性相当，主要的副作用还包括腹泻、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、内分泌哮喘、肾炎、青光眼减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤毒性化学反应。

2015 年 EMA 同意抑制 PD-1 抑制体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射常用患患不宜手术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 同意重新组建运用于纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射患患中晚期卵巢癌。深入研究推测纳武肌肉注射相当大大幅提极低 BRAF 野生型极低血压的 OS 和 PFS，随后领域专家进行了数项无关流行病学实验来得抑制 PD-1 抑制体与抑制 CTLA-4 抑制体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制体常用可手术中晚期卵巢癌极低血压的，目前飞行测试仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 制剂

约 50% 的卵巢癌极低血压存在 BRAF 甲基化，甲基化与无霜期有关。激活的苏氨酸蛋白激酶 BRAF 通过激活丝裂原酪氨酸蛋白蛋白激酶（MAPK）通路在巨噬细胞转化里面发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路北岸的酪氨酸蛋白激酶。

深入研究看出 BRAF 制剂威罗菲尼和约其里面心尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 甲基化的极低血压归因于强烈的并不需要的话，但 6～8 月末后极低血压会再次出现病毒性和哮喘进展，这种病毒性大多是由于 BRAF 再激活或 MEK 甲基化（参见示意图 2）。

重新组建运用于 BRAF 制剂和 MEK 制剂能够缩短 PFS 和 OS，增加化学反应率。常见的制剂副化学反应还包括关节痛、失眠、脱发、羞耻和腹泻，BRAF 制剂还能诱发肤损害，如肿胀、光敏、所致基底，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 制剂发生病毒性的原理

新有约专用患患

新有约专用患患不仅能改善实体的肾功能，还能大幅提极低手术手术率和局部控制率，其能够通过出现异常化学反应和术后患理完成评估，对新有约专用患患不并不需要的话的极低血压可以改用更合适的检视。极低风险卵巢癌的新有约专用患患还处在晚期阶段，以免疫患患为主，还包括抗病毒、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 制剂、T-VEC，无关流行病学实验仍在完成里面。

（T-VEC 是一种溶瘤患毒，2016 年被同意常用患患中晚期卵巢癌。T-VEC 能够在巨噬细胞里面复制并刺激这些巨噬细胞归因于粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落刺激特异性（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（新有约）专用患患在中晚期卵巢癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期流行病学实验的验证结果，鉴于前期飞行测试辨别到的不顺事件受到影响极低血压生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视求生存运动速度的评估。

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编辑： 汪宇慧